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Cela fait tout juste cinq ans que le Gardasil®, le premier vaccin anti-HPV, a été autorisé en Suisse. Développé par Merck et commercialisé en Europe par Sanofi Pasteur MSD, il se partage aujourd’hui le marché helvétique avec son concurrent le Cervarix®, de GlaxoSmithKline. Les deux vaccins sont jugés équivalents par les autorités de santé et remboursés aux mêmes conditions (voir encadré «La vaccination anti-HPV en Suisse»). En cinq ans, qu’a-t-on appris de plus sur l’efficacité de ce vaccin? Dispose-t-on de nouvelles données? De nouvelles preuves? Dans son édition de novembre 2011, la revue allemande indépendante Arznei-Telegramm constate que «l’état des connaissances concernant la vaccination des jeunes filles contre le papillomavirus humain (HPV) n’a pas fondamentalement changé». Il y a eu, en effet, de nouvelles publications. Mais pas de nouvelles données émanant d’essais prospectifs randomisés, dont le but est de démontrer l’efficacité d’un traitement et qui sont les seuls permettant de parler de preuve.

Quant aux études post-marketing en cours (de phase IV), elles ne devraient pas livrer de résultats avant 2020. Menées sur des produits qui ont déjà reçu leur autorisation de mise sur le marché, ces études servent en principe à dépister des effets secondaires. On n’en sait donc pas plus aujourd’hui sur l’efficacité de ce vaccin qu’au moment de son homologation. Or, comme le montrent nos recherches, cela signifie que dans les pays industrialisés, les campagnes se poursuivent en vertu de «l’espérance» des autorités de santé de voir la vaccination réduire l’incidence des précancers (lésions de haut grade ou CIN 2/3) et des cancers du col de l’utérus. Et non parce que le Gardasil® a démontré qu’il offrait la protection attendue contre ces affections (voir encadré ci-dessous). Les documents d’archive que nous avons obtenus auprès de la FDA (Food and Drug Administration) montrent que les autorités de régulation américaines portent une large part de responsabilité dans cette situation pour le moins déroutante. Car ce sont leurs experts qui ont accepté en 2002 d’homologuer le Gardasil® dans le cadre d’une procédure accélérée (fast track) – tout en
sachant qu’une fast track diminuerait considérablement leurs chances d’autoriser le vaccin sur la base des meilleures preuves d’efficacité.

Procédure accélérée

Ce risque était en effet clairement établi depuis une réunion, en novembre 2001, du VRBPAC (Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee, comité de la FDA chargé de l’évaluation des vaccins). Merck se préparait à mettre sur pied des essais cliniques de phase III pour son nouveau vaccin anti-HPV, et cette séance avait pour but de déterminer les critères en fonction desquels le fabricant devrait mener ces études, s’il voulait obtenir l’homologation de son vaccin. Les membres du VRBPAC étaient aussi appelés à se prononcer sur l’opportunité d’une fast track , dont Merck demandait à bénéficier pour son produit – une première dans l’histoire de la vaccination.

Un fait essentiel a été souligné à cette occasion: en cas de procédure accélérée, les essais cliniques permettraient uniquement de vérifier l’efficacité du vaccin dans la prévention des précancers associés aux virus 16 et 18, mais pas de s’assurer que cette efficacité entraînait bel et bien une diminution de 55% à 70% des précancers. Alors qu’avec une procédure standard complète, il serait possible d’établir si la vaccination permettait véritablement d’éviter 55% à 70% des précancers, tout en s’assurant que cette baisse était bien due à la mise hors circuit des HPV 16 et 18. Si la vaccination ne faisait pas baisser d’autant l’incidence des précancers, cela signifierait que la mise hors circuit des HPV 16 et 18 était inutile, voire contre-productive, et laissait le champ libre à d’autres HPV à haut risque oncogène, jusque-là «tenus en respect» par les HPV 16 et 18 (remplacement viral).

Efficacité non prouvée

En dépit de ces réserves, le centre chargé des évaluations de la FDA (CBER, Center for Biologics Evaluation and Research ) a accordé la fast track en 2002. Et dès 2006, ses experts ont entrepris de valider les résultats des essais conduits entre-temps par Merck. Leur abondante correspondance avec le fabricant montre qu’ils ont exigé toutes sortes d’analyses supplémentaires. Notamment que Merck communique le nombre total de précancers évités chez les sujets vaccinés, qui avaient suivi le protocole des études à la lettre. Objectif: voir si le Gardasil® avait vraiment permis de réduire l’incidence des précancers dans une population correctement vaccinée et suivie (population dite «per protocole»), qui se rapprochait le plus de la population ciblée par la vaccination. Mais en mars 2006, Merck a informé le CBER que, contrairement à ce qui était convenu, il fournirait cette analyse pour un autre groupe de sujets, qui selon lui correspondait mieux à la future population vaccinée que la population per protocole, puisqu’il inclurait uniquement des jeunes femmes séronégatives à 14 HPV à haut risque.

Malheureusement, Merck serait dans l’impossibilité de fournir ces résultats à temps pour l’homologation, car on ne disposait pas encore d’une technologie permettant de typer les autres HPV. Les documents auxquels nous avons eu accès ne font état d’aucune réaction officielle du CBER à cette annonce. Et Sanofi Pasteur MSD, que nous avons sollicité sur la question, ne nous a pas répondu. Vraisemblablement, les experts de la FDA n’ont pu qu’obtempérer: ils avaient avalisé des essais ayant pour objectif premier de déterminer l’efficacité du Gardasil® contre les CIN 2/3 associées aux HPV 16 et 18, et cette dernière était démontrée. Certes, connaître l’efficacité du vaccin contre l’ensemble des précancers (CIN 2/3) aurait permis d’apprécier le bénéfice réel du Gardasil®, mais comme les autorités de régulation avaient accepté que cet objectif ne soit pas le critère prioritaire des essais, elles pouvaient difficilement faire marche arrière et suspendre la procédure.

Autrement dit, la FDA était coincée. Le CBER a néanmoins obtenu que les résultats pour la population per protocole soient communiqués lors de la réunion de mai 2006 du VRBPAC, au terme de laquelle l’homologation du Gardasil® a été votée: il s’agit des fameux 16,9% d’efficacité, statistiquement non significatifs (voir encadré ci-contre). Ce chiffre a été produit uniquement à cette occasion, alors qu’il est le seul qui donne une idée de l’efficacité véritable du vaccin. Un mois plus trad, la FDA autorisait le Gardasil®. De sa lettre d’homologation, il ressort toutefois que l’agence était consciente que l’efficacité remarquable du vaccin contre les précancers associés aux HPV 16 et 18 ne donnait pas une idée exacte de son efficacité réelle. Elle a ainsi rappelé à Merck que ce dernier devrait fournir au printemps 2007 les résultats qui n’avaient pas pu être produits à temps, et démontrer définitivement l’efficacité du Gardasil® dans le cadre d’études de phase IV. Ces essais sont actuellement en cours, mais il est douteux qu’ils permettent des conclusions définitives: il s’agit d’études observationnelles de médiocre niveau de preuve, dont le protocole ne prévoit pas de déterminer l’impact du Gardasil® sur l’ensemble des précancers. En d’autres termes, ce que la FDA qualifiait en novembre 2001 d’«objectif ultime» de la vaccination anti-HPV a tout simplement disparu.

Quant aux chiffres d’efficacité portant sur le nouveau groupe censé mieux représenter la population à vacciner, ils n’ont été publiés qu’en 2010. Le taux obtenu était de 42,7%. Mais comme ce résultat est tiré d’un groupe redéfini après coup, sa valeur de preuve est bien moindre que si l’analyse avait porté sur la population per protocole – définie, elle, de manière prospective, c’est-à-dire avant le démarrage des essais. Pourtant, les autorités de régulation du monde entier s’en sont contentées. Le CBER a été bien seul à constater en 2008 que même ce résultat-là ne correspondait pas à l’efficacité attendue. Les conséquences de l’homologation accélérée du Gardasil® ne se sont pas limitées aux Etats-Unis, puisque les agences des autres pays industrialisés ont très vite emboîté le pas à la FDA.

Swissmedic garde le silence

On est évidemment en droit de s’interroger: comment ont-elles pu se satisfaire de ces résultats et homologuer un vaccin sans avoir la preuve de son efficacité? La question reste entière. Swissmedic, que nous avons sollicité à deux reprises sur ce point cette année, n’a pas souhaité s’en expliquer, et nous a renvoyés aux informations professionnelles du Compendium destiné aux médecins. Or, concernant l’efficacité du Gardasil® sur l’ensemble des précancers, ce dernier mentionne uniquement les 42,7% obtenus pour le groupe redéfini a posteriori, mais pas les résultats pour la population per protocole. Enfin, le Compendium ne précise pas que le groupe censé démontrer l’efficacité du Gardasil® incluait aussi des femmes qui n’avaient pas reçu l’ensemble du schéma vaccinal. Alors que, de l’avis même de Swissmedic, la vaccination «n’est efficace que si les trois doses sont inoculées». Là-dessus non plus, Swissmedic n’a pas souhaité nous éclairer.

Ces conflits d’intérêts qui plombent les experts

Depuis février 2010, la Commission fédérale pour les vaccinations est obligée de transmettre ses déclarations d’intérêts à toute personne qui en fait la demande. En matière de transparence et d’indépendance, ses efforts restent pourtant limités. Il est urgent d’exiger davantage.

Le 17 juin dernier, le Tribunal fédéral administratif (TAF) a tranché en notre faveur (la soussignée), le litige qui nous opposait depuis juin 2009 à l’Office fédéral de la santé publique (OFSP): Berne avait refusé de nous transmettre les déclarations de conflits d’intérêts des membres de la Commission fédérale pour les vaccinations (CFV). Etant donné l’engagement marqué de certains de ces experts en faveur de la vaccination anti-HPV, nous avions tenu à connaître les liens que ces derniers entretenaient avec les fabricants des vaccins, et déposé un recours contre la décision de l’OFSP.

Drôle de transparence

Outre qu’elle nous a permis d’accéder à des documents que la CFV et l’OFSP tenaient à garder confidentiels, cette procédure a aussi provoqué l’instauration d’une nouvelle réglementation: depuis février 2010, les déclarations d’intérêts des membres de la CFV doivent être accessibles au public. A ces nouvelles exigences de transparence, la CFV a réagi en maintenant son refus de nous transmettre les déclarations antérieures à février 2010 (jusqu’à ce que le TAF récuse ses arguments), et en procédant en novembre 2010 à une refonte de son règlement sur la gestion des conflits d’intérêts. Cette refonte s’articule autour d’une nouvelle définition de la notion de conflit d’intérêts apparent. Alors que le règlement de 2005 précisait qu’un «conflit d’intérêts apparent existe quand un intérêt n’influence pas nécessairement la position de l’expert, mais pourrait conduire à ce que son objectivité soit questionnée par autrui», le règlement de 2010 stipule qu’un «conflit d’intérêts apparent existe quand il est très improbable qu’un lien d’intérêt influence la position de l’expert, mais pourrait conduire à ce que son objectivité soit questionnée par autrui».

De cette nouvelle définition, le texte conclut qu’un conflit d’intérêts apparent «n’empêche pas» l’expert concerné «de pouvoir analyser les données scientifiques à disposition dans le domaine des vaccinations de manière indépendante et impartiale». Une interprétation pour le moins discutable: de nombreux travaux scientifiques sur l’influence ont établi qu’il n’existait pas de seuil à partir duquel on pouvait affirmer avec certitude qu’un conflit d’intérêts n’était pas problématique.

La CFV, pourtant, fixe un seuil de ce genre: si au cours des quatre dernières années, un expert a exercé moins de trois activités rémunérées (participation aux advisory boards (conseil scientifique) ou activité de consultant) pour la même firme ou le même vaccin, son conflit d’intérêts n’est qu’apparent. Pourquoi trois activités et pas quatre? Impossible de le savoir, car la CFV ne précise pas sur quelle base elle se fonde pour définir une telle limite. D’après le Département fédéral de l’intérieur (DFI) et l’OFSP, la révision du règlement a été menée «en raison des nombreuses questions dont la CFV a fait l’objet (…) et pour rendre plus claires certaines distinctions». Cette refonte s’est appuyée, «entre autres», «sur les Directives de l’Académie suisse des sciences médicales (ASSM) Corps médical – industrie», précisent-ils encore.

Des directives interprétées

Et en effet, le règlement de la CFV invoque volontiers ces directives. Notamment pour affirmer que «s’ils respectent les directives de l’ASSM», les liens suivants ne représentent que des conflits d’intérêts apparents: «le soutien des activités de recherche», «le soutien institutionnel», «le financement de formation prégraduée, postgraduée et continue (participant ou conférencier)», et «l’acceptation de prestations en espèces ou en nature». Cette interprétation des directives de l’ASSM apparaît discutable, elle aussi. Car si ces dernières «entendent contribuer à promouvoir l’objectivité, la qualité et la transparence, à éviter les dépendances et à gérer en connaissance de cause les conflits d’intérêts», elles ne sont pas conçues comme un catalogue de recettes qu’il suffit de suivre à la lettre pour être certain d’éviter l’influence.

Dans les revues scientifiques, ces situations sont d’ailleurs toutes considérées comme génératrices de conflits d’intérêts et doivent être déclarées par les auteurs – peu importe que ces derniers soient liés à l’industrie dans le respect ou non des directives en vigueur dans leur pays.

Des conflits problématiques

Enfin, le texte de l’ASSM n’opère aucune distinction entre différents types de conflits d’intérêts. On cherche d’ailleurs en vain, également, une hiérarchie des conflits d’intérêts ou un quelconque «seuil de dispense» dans les formulaires de déclarations d’intérêts des commissions équivalentes à la CFV – Ständige Impfkommission en Allemagne ou Comité technique des vaccinations en France. Seul le règlement des experts de Swissmedic (Code des membres des SMEC) distingue différents types de conflits d’intérêts. Mais alors que chez Swissmedic, «en cas de conflits d’intérêts effectifs ou apparents, les membres sont tenus de se récuser», la procédure prévue par le nouveau règlement de la CFV est: «Aucune restriction».

Les formulaires de déclaration destinés aux membres de la CFV ont été modifiés, eux aussi, et une comparaison avec les déclarations d’avant 2010 montre qu’aujourd’hui, presque systématiquement, certains conflits d’intérêts ne sont pas mentionnés, notamment l’ensemble des participations des quatre dernières années aux advisory boards et congrès sponsorisés par l’industrie. Visiblement, la majorité des membres de la CFV ne jugent pas nécessaire de déclarer leurs conflits d’intérêts antérieurs à 2010, sauf les soutiens institutionnels et d’activité de recherche. «Les membres de la CFV certifient le caractère exact et complet de leurs déclarations», nous ont pourtant assuré l’OFSP et le DFI.

Experts et liens d’intérêts

Si le règlement actuel de la CFV est moins sévère, le cas de la vaccination anti-HPV montre que sous son prédécesseur, les marges d’interprétation étaient larges également. Dix des quatorze experts qui siégeaient à l’époque à la CFV avaient en effet des liens d’intérêts avec les fabricants du Gardasil® et du Cervarix®. Dans quatre cas, ces liens concernaient même directement les vaccins anti-HPV. Mais comme «la Commission a jugé que ces liens ne constituaient pas de conflits», expliquent le DFI et l’OFSP, ces personnes ont pu participer à l’ensemble des travaux et voter les recommandations, alors que de facto, elles avaient participé au dispositif mis sur pied par les fabricants pour lancer les vaccins anti-HPV (ce dispositif est décrit en détail dans La piqûre de trop? , par Catherine Riva et le Dr Jean-Pierre Spinosa, Ed. Xenia, Vevey, mars 2010). Cette pratique n’empêche pas l’OFSP et le DFI d’être «convaincus que les membres de la CFV exercent leur mandat en toute indépendance». A noter qu’ils ne sont pas seuls: Sanofi Pasteur MSD souligne lui aussi la «compétence des experts» qui «ont passé en revue les résultats d’efficacité du Gardasil®» et siègent au sein de «comités chargés d’émettre des recommandations», comme la CFV.

En dépit de la proximité de la majorité de ses membres avec l’industrie pharmaceutique, la CFV semble donc plus soucieuse de limiter ses contraintes de déclaration que de restreindre véritablement l’influence à laquelle les conflits d’intérêts exposent ses experts. Un constat d’autant plus préoccupant, si l’on considère que ni le DFI, ni l’OFSP ne jugent ces pratiques problématiques. Et que le nouveau texte de la Loi sur les épidémies, actuellement débattu aux Chambres, prévoit de renforcer le poids de cette commission.

Déclaration d’intérêts

Catherine Riva a publié avec le Dr Jean-Pierre Spinosa l’ouvrage La piqûre de trop? (Editions Xenia, Vevey, mars 2010). Ces articles présentent la suite de leur enquête sur la vaccination anti-HPV.

Catherine Riva n’a pas de conflits d’intérêts avec l’industrie pharmaceutique. Elle n’est affiliée à aucune organisation, à l’exception d’Impressum, le syndicat des journalistes, et a mené à ses frais l’ensemble de ses investigations. Elle sera rémunérée au tarif de 4 jours RP par la rédaction de Femina pour la publication de ce dossier.

Le document de la FDA où sont donnés les vrais chiffres d’efficacité: tableau 25, p. 17. Il s’agit du document remis par Merck aux experts du VRBPAC pour le réunion de mai 2006, réunion au terme de laquelle l’homologation a été votée. Ce document est le seul qui donne les chiffres d’efficacité réel obtenus dans la prévention des précancers pour la population per protocole.

Keystone
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